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2024-11-22 閱讀(470)
01
GPCR
G蛋白偶聯受體（GPCR）是真核生物中最大，種類最多的膜受體。目前，FDA 批準上市的臨床藥物中，約三分之一的藥物作用于 GPCRs發揮治療作用，GPCRs 被認為是新藥研發領域中最重要，也是最有應用前景的藥物靶點之一。GPCR 可被多種配體激活，與配體結合后，GPCR 的構象會發生變化，從而導致特定效應蛋白的募集和激活，并觸發下游信號通路的調節。GPCR的下游信號主要由G蛋白和β-arrestin介導。兩種信號之間的平衡可以受到偏向性配體的調控。偏向性配體選擇性激活某些信號，同時減少或阻止其它信號，為開發副作用小的藥物提供了方向。
Figure 1：GPCR信號轉導過程
02
GABA
γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳動物中樞神經系統（CNS）中的主要抑制性神經遞質，在調節人類皮質網絡的反應性和興奮性以及皮質中間神經元網絡同步皮質神經元信號活動中發揮著至關重要的作用。中樞神經系統中普遍存在的GABA，能調節神經遞質在廣泛的生理和生化過程中發揮核心作用—GABA能控制涉及認知、記憶和學習、運動功能、晝夜節律、神經發育、成人神經發生和性成熟。GABA信號功能障礙已知是多種神經系統疾病發病機制的核心因素，其中GABA 在癲癇中的作用以及人類皮質中抑制-興奮(E/I) 平衡的維持是重要學術研究的主題。GABA功能障礙在阿爾茨海默病（AD）、重度抑郁癥、焦慮癥、自閉癥、精神分裂癥和雙相情感障礙等疾病中的潛在作用也被發現。因此，GABA能系統長期以來一直是開發這些疾病治療策略的主要目標。
03
GABA合成
GABA的合成是通過谷氨酸酸脫羧酶（GAD）對L-谷氨酸的α-脫羧作用進行的，并依賴于輔酶吡哆醛-5'-磷酸（維生素B6的一種維生素）。GAD存在兩種主要的亞型：65 kDa亞型（GAD65）和67 kDa亞型（GAD67）。GAD65是哺乳動物大腦中表達的GAD的主要亞型，主要定位于突觸體的軸突末端，容易與質膜相互作用，而GAD67則更廣泛地分布于細胞的細胞質中。兩種GAD亞型的差異分布與細胞內兩種GABA的存在相吻合，一種存在于囊泡中，另一種存在于細胞質中，它們通過不同的機制釋放。GABA通過囊泡GABA轉運蛋白（vGAT）的作用被募集到突觸囊泡中。在膜去極化后，GABA被釋放到突觸中，并可與突觸后膜上的嗜離子性GABA受體（GABAAR）或代謝性GABB受體（GABABR）結合，從而抑制突觸后神經元。釋放的GABA通過膜結合的GABA轉運體（GATs）從突觸中清除，在星形膠質細胞中，GABA被循環進入突觸囊泡或被線粒體吸收，在線粒體中被GABA轉氨酶（GABA- t）代謝為谷氨酰胺供神經元攝取。
Figure 2：GABA合成
04
信號通路
GABABR包含兩個亞基：GABBR1（GABAB1 、GB1）和GABBR2（GABABR2），兩者都發揮不同的功能作用，并通過變構相互作用來調節受體功能。與其它GPCR一樣，GABABR 亞基每個由七個跨膜α-螺旋結構域組成，由細胞內環和細胞外環連接。GABBR1負責通過大的胞外配體結合結構域識別配體并將其與受體結合，但其本身不能形成功能性受體；GABBR2以確保受體復合物正確運輸到質膜。激動劑與GABBR1結合后，GABABR 中的信號轉導是由GABBR2 介導的。GABABR 包含GABBR1亞基的兩種亞型之一：GABBR1α或GABBR1β，并在突觸內顯示不同的分布。含有GABBR1α 的GABABR 靶向軸突和樹突以及谷氨酸末端，而包含GABBR1β的GABABR僅運輸到GABA 能樹突末端，并且兩種受體亞型在這些位點調節不同的功能。這兩GABABR亞型在不同的大腦區域和不同的發育階段也有不同的表達譜。GABABR 還表現出少量的結構異質性，這對于這些受體的功能多樣性很重要。
藥物研發進展
GABAB受體功能的紊亂會導致多種神經系統疾病病理發生，比如藥物成癮、癲癇和疼痛等。巴氯芬是第一個應用于臨床的GABAB受體激動劑，具有麻醉、解痙和抗癲癇等作用，但存在介導認知缺損等副作用。羥丁酸鈉用于治療青少年和7歲以下兒童發作性睡病伴猝倒，陽離子組成可降低發作性睡病患者長期用藥后鈉離子攝入過量的風險。
OPR細胞篩選模型
為助力GABABR靶點藥物研發，南京科佰開發GABBR1α&GABBR2 CHO和GABBR1β&GABBR2 CHO細胞篩選模型。部分細胞產品驗證結果如下：
GABBR1α&GABBR2 CHO CBP71478
Figure 3. GABBR1α&GABBR2 CHO驗證結果
Figure 4：GABBR1β&GABBR2 CHO驗證結果
