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研究背景

近年來，對有機反應工藝的自主優化以及反應結果的大數據集的生成或使用都受到了重大關注。然而，對于反應優化仍然沒有明確的“最佳方法"。

2021年，Astex制藥公司和劍橋大學的合作研究，最大限度地將預先存在的數據和自我優化算法結合在一起，發表了多任務優化算法（多任務貝葉斯優化，MTBO）。MTBO被視為“小數據"反應優化的最佳算法模型，當時該模型僅使用計算機模擬示例進行了演示。

圖1. 使用已有數據在流動反應器中進行自我優化

歐洲連續流大咖，格拉茨大學連續流合成中心（CC FLOW）和制藥研究中心工程股份有限公司（RCPE）的C.Oliver Kappe教授，用于真正的合成化學優化問題，在實驗室中驗證了該方法。如（圖1）。

流動化學反應器通常用于一些危險化學反應的高傳質、傳熱和批量穩定生產的需求，但它也能為科學研究提供平臺。與傳統方法相比，流動反應器較少的反應物料、快速篩選反應條件有其優勢。

流動反應平臺，可以對每個單獨的實驗條件進行設置，并且可實現自動化。使用液體處理器制備反應混合物也能夠在優化分類變量（例如，溶劑和配體）得到充分的研究。這是標準優化方法非常難以處理的考量因素。

事實上，如果能使用現有的數據，例如開放Zenodo（由歐洲核子研究中心運作）反應數據庫和存儲庫，計算機模擬就能實現這個目標。

本文作者首先利用公開的Suzuki偶合和Buchwald-Hartwig數據集，進行了計算機模擬演示，然后進行實驗優化演示。

在計算機模擬的優化中，一個關鍵的發現是當存在多種不同的底物時就會生產更大的輔助數據集，MTBO算法似乎在更大的輔助數據集中運行得更好。這在Suzuki偶合案例中得到了很好的運用，當所有四個可用的數據集都用于輔助任務時，它提供了最佳的性能。

一般來說，人們會假設可用的數據越多，優化的效率就越高。因此，這自然而然地反映了一個科學家，尤其是工業界科學家多年來一直在努力解決的問題：我們如何有效地記錄和利用過去實驗的結果？阿斯利康、圣母大學和麻省理工學院的科學家最近發表的一篇論文也討論了這個問題，特別是關于電子實驗室筆記本（ELN），并確保包括負面數據也得到有效的使用。這將為未來的機器學習和人工智能提供有力的支持。

圖2. 數據量的增加每個底物的優化時間相應減少

實驗室演示的C-H活化反應在含有較高比例極性官能團的小片段上進行，這是常用的合成方法，意義重大。對于藥物發現中的目標分子很適用。

盡管對不同反應性的底物來說，數據收集并不容易，但每個底物的輔助數據集的增長使優化速率提升。訪問常用已公開的反應類型的實時數據集，可以減少對特定底物對實驗的依賴，快速得到最佳工藝條件，為研究組帶來巨大優勢。

MTBO現已可供他人使用，但還在不斷改進之中，不久我們將看到它巨大的潛力。改進包括，但不限于：

• 使用液滴流反應器等改進，以減少催化劑和原材料的消耗；

• 變量范疇的表示，目前是通過簡單地分配“1"和“0"對應于每個分類變量（稱為一個熱變量編碼、OHE）。其他選項，如主成分分析（PCA），可能有助于包括有關這些分類變量屬性的信息；

• 反應物的描述符也可以用來優先考慮在輔助任務數據集中最相似反應伙伴的數據。

• 隨著反應優化從經典方法演變，有機化學家將繼續看到新的有效選項被添加到他們的優化工具箱中，使得該工具更加被廣泛使用。

  
  

• 隨著自優化的連續流反應器頻繁使用，利用先前的知識和數據（例如以前的試驗記錄結果），結合機器學習和人工智能來加快反應過程的優化，這已成為一個重要的研究方向。

• 自優化流動反應器的高效率可以通過利用預先存在的多任務貝葉斯優化方法中的反應數據。

• 本文就是選取了Suzuki偶合和Buchwald-Hartwig實驗數據來進行計算機模擬演示，這些結果可以指導像MTBO（多任務貝葉斯優化）這樣的算法進行有效的實驗優化演示。