抗GFAP，單克隆抗體（MO389）WAKO

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凋亡細胞的吞噬

Damisah等人比較了星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞對單個凋亡細胞的吞噬作用的差異^2）。其通過使用熒光染料和激光照射單細胞水平的凋亡誘導技術來誘導一個神經(jīng)細胞死亡，并用雙光子成像在體內(nèi)觀察周圍小膠質(zhì)細胞的應答。其結果顯示，小膠質(zhì)細胞吞噬了細胞體及細胞體附近的樹突，而星形膠質(zhì)細胞則吞噬了遠處的細小突起。基于這個結果，Damisah等人提出了凋亡細胞在細胞體周圍和遠處的突起發(fā)出的“eat me"信號可能是不同的。另外，也有報告稱在經(jīng)藥理性去除小膠質(zhì)細胞的小鼠大腦中，星形膠質(zhì)細胞會代替其完成吞噬、去除細胞體的任務，但存在時間上的差異，小膠質(zhì)細胞的去除在誘導凋亡后約20小時后執(zhí)行，而星形膠質(zhì)細胞的去除在誘導凋亡后約50小時后執(zhí)行。

L??v等人使用培養(yǎng)細胞，分別比較了星形膠質(zhì)細胞與小膠質(zhì)細胞的吞噬作用^3，4）。向原代培養(yǎng)脾臟巨噬細胞或星形膠質(zhì)細胞中添加經(jīng)pH敏感性染料（酸性條件下會發(fā)出熒光）標記的神經(jīng)細胞碎片，觀察其吞噬狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)在巨噬細胞中，5小時后可以確認到攝入至酸性囊泡的熒光；3天后由于死細胞凝集的細胞核消失，可以其確認分解。相比之下，在星形膠質(zhì)細胞中，12天后才終于確認到死細胞核的消失。而且在此期間，幾乎沒有確認到顯示酸性條件的熒光。從觀察的結果可以看出，與巨噬細胞相比，星形膠質(zhì)細胞在分解吞噬物質(zhì)時需要更多的時間，而且溶酶體內(nèi)的pH更高。L??v等認為由于pH值高的緣故，分解吞噬物質(zhì)時需要更多的時間，為了驗證這一點，用可以引起溶酶體酸化的微小顆粒處理星形膠質(zhì)細胞，結果證實5天后促進了分解。與巨噬細胞相比，星形膠質(zhì)細胞的維持溶酶體維持高pH值的機理尚不清楚，但這可能是導致了分解吞噬物質(zhì)在時間上的差異。

小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞不僅限于在功能正常時下相互分擔工作。根據(jù)小西等人最近發(fā)表的報告顯示，如果利用遺傳學的方法誘導小膠質(zhì)細胞死亡，星形膠質(zhì)細胞會在約4天內(nèi)吞噬、去除小膠質(zhì)細胞的殘骸^5）。此外，當小膠質(zhì)細胞的吞噬功能降低時，星形膠質(zhì)細胞會代替其吞噬神經(jīng)細胞等的死細胞碎片。換言之，當小膠質(zhì)細胞的吞噬功能不足時，星形膠質(zhì)細胞會作為替補發(fā)揮小膠質(zhì)細胞的功能。

◆病理過程中的吞噬

在森澤等人進行的大腦中動脈閉塞（MCAO）引起的腦缺血模型研究中，直接比較了關于患病時星形膠質(zhì)細胞與小膠質(zhì)細胞吞噬的區(qū)別^6）。小膠質(zhì)細胞存在于缺血核心區(qū)和半影區(qū)（血流量低但可避免細胞死亡的區(qū)域），吞噬大小各異的細胞碎片；而星形膠質(zhì)細胞則在半影區(qū)中吞噬尺寸較小（小于10 μm²）的細胞碎片。

此外，比較吞噬標記Galectin-3（與吞噬功能相關的凝集素）和溶酶體標記的表達后，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞從MCAO 開始3天后出現(xiàn)峰值，14天后恢復至對照水平；而星形膠質(zhì)細胞在7天后達到峰值，14天后表達持續(xù)亢奮。另外，作為其分子機制，我們著眼于缺血時星形膠質(zhì)細胞特異性表達升高的ATP-binding cassette transporter A1（ABCA1，脂質(zhì)轉運蛋白），發(fā)現(xiàn)ABCA1的敲除抑制了星形膠質(zhì)細胞的吞噬作用。另外，由于在小膠質(zhì)細胞中未觀察到ABCA1的升高，可以推測小膠質(zhì)細胞中有不同的運輸途徑。

◆突觸的吞噬

在發(fā)育期，接受視神經(jīng)投射的外側膝狀體（dLDN）中會對過量的突觸進行突觸修剪。有兩個團隊的報告顯示，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞兩者都參與了這種突觸修剪^7，8）。報告稱，兩種細胞都有相關的受體，星形膠質(zhì)細胞中是Mer tyrosine kinase（MERTK）和Multiple EGF-likedomains 10（MEGF10），而小膠質(zhì)細胞中是補體途徑的C3-CR3信號，如此通過互不相同的途徑的突觸吞噬機制。

但是，兩者在神經(jīng)活動依賴性地抑制吞噬作用這一點上是相同的。另外也有報告稱，與小膠質(zhì)細胞相關的除了C3-CR3之外，還有CD47-Signal Regulatory Protein α（SIRPα）信號發(fā)出“don't eat me"信號，以及Sushi repeat protein X-linked 2（SRPX2）這一內(nèi)源性蛋白可抑制VGLUT2陽性突觸的特異性吞噬^9，10）。

根據(jù)以上的見解，我們認為小膠質(zhì)細胞的突觸吞噬作用會通過多種信號途徑精確地區(qū)分需要被去除的突觸，但對于星形膠質(zhì)細胞目前尚未進行詳細的相關驗證。

◆考察吞噬作用中的角色劃分

在一般情況下和病理狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細胞與小膠質(zhì)細胞相比，更傾向于吞噬尺寸較小的細胞碎片^2，6）。另外還提出了，在攝取與分解方面與小膠質(zhì)細胞相比，星形膠質(zhì)細胞需要花費更多的時間，推測與溶酶體的pH有關^3，4）。另外，星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)細胞等其他腦細胞相同，都來源于外胚層，而小膠質(zhì)細胞來源于中胚層，來源的不同造成的基本細胞特性的差異，也是在研究星形膠質(zhì)細胞與小膠質(zhì)細胞區(qū)別時的重點。

星形膠質(zhì)細胞是維持大腦物理結構的重要支持細胞，在大腦不同區(qū)域中都有存在^11）。此外，考慮到星形膠質(zhì)細胞具有輔助神經(jīng)細胞功能的各種作用，在不引起大幅度結構變化的范圍內(nèi)進行吞噬，這樣的行為更合理。

另一方面，小膠質(zhì)細胞會持續(xù)不斷地移動分支的突起，是非常活躍的細胞，在可迅速感知大腦中細胞死亡、病毒感染等的受體中大量表達，具有高游離性。而且由于在吞噬時可以變成使突起退縮的變形蟲狀形態(tài)，適合吞噬大型結構物質(zhì)。像這樣從細胞原始的功能和形態(tài)來分析，本文中介紹的吞噬作用的角色劃分，可以說是發(fā)揮了每個細胞的特點。

另一方面，當小膠質(zhì)細胞不存在或小膠質(zhì)細胞的吞噬功能不足時，星形膠質(zhì)細胞會吞噬平時不吞噬的尺寸和數(shù)量的死細胞碎片。雖然增強星形膠質(zhì)細胞吞噬作用的機制尚不明確，但有推測在正常情況下小膠質(zhì)細胞可能會抑制星形膠質(zhì)細胞的吞噬^2，5）。無論如何，星形膠質(zhì)細胞作為小膠質(zhì)細胞吞噬功能候補的這一點對于生物來說至關重要。

另外，關于時間范圍上的差異，有推測提出當小膠質(zhì)細胞吞噬量達上時間，作為候補的星形膠質(zhì)細胞的吞噬功能會提高^12）。然而Damisah等人的實驗表明，即使小膠質(zhì)細胞不存在，星形膠質(zhì)細胞也可能會對細胞體大小的尺寸進行吞噬（但需要時間）。結合這些見解綜合考慮，認為星形膠質(zhì)細胞吞噬物質(zhì)的緩慢分解是由于誘導吞噬的分子機制不同造成的（而不是依賴于小膠質(zhì)細胞的機制），但這種差異是否利用了生物學的優(yōu)勢還尚未清楚。

L??v等人主張星形膠質(zhì)細胞是為了進行抗原呈遞才維持溶酶體的高pH，以抑制抗原分解的假說^3）。但實際上目前的報告中仍沒有說明星形膠質(zhì)細胞具有抗原呈遞功能，另外包括小膠質(zhì)細胞會進行抗原呈遞的可能性，這些都是今后的尚待驗證的課題。為了詳細闡明星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞在吞噬作用中的角色劃分，需要清楚以及直接比較兩種細胞的受體活化、攝取、溶酶體形成、分解等吞噬各個過程中的分子機制。

關于突觸吞噬，每個突觸的興奮性和抑制性等性質(zhì)特點，可能決定了是被星形膠質(zhì)細胞還是被小膠質(zhì)細胞吞噬。如先前所述，近年顯示小膠質(zhì)細胞通過多種因素嚴格控制突觸吞噬。在此背景下，如今我們認為小膠質(zhì)細胞是突觸吞噬作用的主要負責方，關于星形膠質(zhì)細胞更詳細的突觸吞噬控制尚待求證。因此，有必要同時確立星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的突觸吞噬的成像系統(tǒng)。

◆結語

雖然從星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞吞噬角色劃分的觀點出發(fā)進行了比較，但同時在相同條件下比較兩種細胞的見解依然很少。除了本文介紹的突觸和凋亡細胞外，還有報告稱淀粉樣蛋白β和髓磷脂等也會被星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞兩者吞噬^13，16）。關于這些吞噬作用的對象，通過進行細胞類型特異性基因操作同時比較星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，闡明詳細的分子機制，從而使星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞之間的角色劃分更明確。

小膠質(zhì)細胞標記物

膠質(zhì)細胞標記物

吞噬標記物