以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療已在患者中表現持久的治療效果，但仍有部分患者無效或耐藥。因此，深入研究PD-1/PD-L1調控的分子機制，開發創新有效的腫瘤免疫聯合治療方案，是目前腫瘤基礎研究和臨床治療領域的熱點。

武漢大學醫學研究院的張金方課題組在Molecular Cell雜志在線發表題為：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity的文章，揭示靶向AMPK-UFL1-PD-1信號軸能夠顯著增強抗腫瘤免疫效果，為臨床患者提供潛在治療策略。

本研究從維持細胞穩定的蛋白質類泛素化UFMylation機制出發，發現其E3連接酶UFL1在T細胞中缺失能夠降低PD-1的穩定性，促進CD8+ T細胞的活化及其細胞因子的產生，進而增強抗腫瘤免疫力。在機制上，AMPK直接磷酸化UFL1的T536位點，減少UFL1與PD-1的相互作用，從而促進PD-1的降解。

AMPK-UFL1-PD-1分子機制圖
（源自文獻：doi: 10.1016/j.molcel.2024.01.024）

本研究旨在探索T細胞特異性敲除UFL1對抗腫瘤免疫力的影響及其機制，首-次確定UFL1是MAPK的底物，通過調控PD-1的穩定性影響T細胞活化狀態。研究結果強調AMPK-UFL1-PD-1軸作為潛在的免疫治療靶點，為提高現有免疫治療策略療效提供新思路。

AMPK激酶的應用

UFMylation是近年來新發現的泛素化蛋白修飾系統，其上游調控因子的研究幾乎為零。研究人員發現UFL1蛋白的T536位點存在保守的AMPK磷酸化序列，因此推斷UFL1可能是AMPK的底物。

AMPK屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，由α催化亞基和β、γ調節亞基構成三聚體復合物。AMPK是調節細胞能量穩定的關鍵激酶之一，失調會導致多種疾病。

研究人員將重組GST-UFL1蛋白與具有激酶活性的AMPK（購自SignalChem，貨號：P55-10H）共同孵育，進行體外激酶實驗。結果顯示，AMPK直接磷酸化UFL1，并將Thr536突變為T536A。磷酸化的T536-UFL1特異性抗體（pT536-UFL1）不能檢測到UFL1-T536A突變體。在Jurkat細胞中能檢測到UFL1中T536位點的內源性磷酸化。結果表明UFL1是AMPK的底物，AMPK激酶磷酸化其T536位點。

AMPK在T536位點磷酸化UFL1，減少UFL1與PD-1的相互作用

（源自文獻：doi: 10.1016/j.molcel.2024.01.024）

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【參考文獻】

He et al., UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity. 2024, Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2024.01.024